アルツハイマー病シグナル伝達
各シグナル伝達経路に関連する製品が記載されたダウンロード可能なパスウェイ図の全リストはこちら
2026 © Cell Signaling Technology. All Rights Reserved
アルツハイマー病は世界で最も一般的な神経変性疾患の1つです。臨床的には、細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化を特徴とし、神経機能障害や神経細胞死を引き起こします。この疾患は、主にアミロイド前駆体タンパク質 (APP) のプロセシングの違いにより生じます。APPは内在性膜タンパク質であり、タンパク質プロセシングを受けます。APPはまずα-セクレターゼによって切断され、sAPPαとC83カルボキシル末端フラグメントとなります。sAPPαはシナプスの正常なシグナル伝達に関与しており、学習や記憶などの高次脳機能や行動に寄与する神経の、生存やシナプス可塑性などのプロセスを調節します。一方で、APPはβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによって順次切断され、細胞外に様々な大きさのモノマーを放出することがあります。その中でAβ (β-Amyloid) 40/42が最も重要です。病態時には、APPのプロセシング経路のバランスが崩れることにより神経毒性を持つモノマーの凝集が増加し、Aβのオリゴマー化やアミロイド斑の形成を引き起こします。病因となるAβの凝集は、イオンチャネルの遮断やカルシウムの恒常性の乱れ、ミトコンドリアの酸化ストレス、エネルギー代謝障害、グルコースの調節異常を引き起こすことによりシナプス機能を変化させ、最終的には神経細胞死を引き起こします。アストロサイトやミクログリアなどの多くのグリア細胞が、Aβのモノマーやオリゴマー、アミロイド斑の蓄積を介して神経保護および病原性の両方に関与することが分かっています。アルツハイマー病では、過剰にリン酸化された微小管結合タンパク質であるTauによる神経原線維変化が見られることも特徴の1つです。GSK-3α/βとCDK5は、Tauのリン酸化を主に担っているキナーゼですが、PKCやPKA、Erk2などの他のキナーゼもTauのリン酸化に関与しています。Tauの過剰なリン酸化により、Tauは微小管から解離し、その結果、微小管の不安定化やTauの凝集が起こり、最終的に神経原線維変化が生じます。この神経原線維変化の進行性の蓄積により、神経細胞のアポトーシスが誘導されます。
参考文献：
Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA (2004) Molecular pathways to neurodegeneration. Nat. Med. 10 Suppl, S2–9.
Chen JX, Yan SS (2010) Role of mitochondrial amyloid-beta in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 20 Suppl 2, S569–78.
Claeysen S, Cochet M, Donneger R, Dumuis A, Bockaert J, Giannoni P (2012) Alzheimer culprits: cellular crossroads and interplay. Cell. Signal. 24(9), 1831–40.
Marcus JN, Schachter J (2011) Targeting post-translational modifications on tau as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease. J. Neurogenet. 25(4), 127–33.
Müller WE, Eckert A, Kurz C, Eckert GP, Leuner K (2010) Mitochondrial dysfunction: common final pathway in brain aging and Alzheimer's disease--therapeutic aspects. Mol. Neurobiol. 41(2-3), 159–71.
Nizzari M, Thellung S, Corsaro A, Villa V, Pagano A, Porcile C, Russo C, Florio T (2012) Neurodegeneration in Alzheimer disease: role of amyloid precursor protein and presenilin 1 intracellular signaling. J Toxicol 2012, 187297.
Thinakaran G, Koo EH (2008) Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function. J. Biol. Chem. 283(44), 29615–9.
Guo, T., Zhang, D., Zeng, Y., Huang, T. Y., Xu, H., & Zhao, Y. (2020). Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration 15.
Lane, C. A., Hardy, J., & Schott, J. M. (2018). Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology 25(1), 59–70.
コロラド大学デンバー校のChristopher Phiel教授、およびオハイオ州立大学 (オハイオ州、コロンバス) のJeff Kuret教授に図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。
作成日：2009年7月
改訂日：2022年6月