神経活動依存的なAPPのプロセシング

アミロイド前駆体タンパク質 (APP) 695アイソフォームは、膜貫通型タンパク質I型です。これは、ニューロンに発現し、アルツハイマー病 (AD) に遺伝的・生化学的に関与するアミロイド形成性Aβモノマー断片を含有しています。このAβモノマーは、2つのトランスレーショナルタンパク質の切断経路のうち、いずれか一方から生じます。いずれの経路から生ずるかは、様々な要因に依存しており、これには、ニューロンの活性やAPPの局在化、それぞれのタンパク質セクレターゼなどが含まれます。この選択の重要点は、APPの最初の切断、つまり細胞膜内に存在するADAM10などのα-セクレターゼによるタンパク質分解が細胞外の溶出性APPα (sAPPα) を生成し、Aβの形成を防ぐことによります。これは、α-セクレターゼの切断がAβドメイン内で発生するためです。しかし、エンドソームでの発生が多いBACE1などのβ-セクレターゼによる別の切断によりAβドメインが保全され、γ-セクレターゼによるその後の切断によりアミロイド形成性のAβモノマーが産生されます。γ-セクレターゼタンパク質Presenilin 1と2の変異は、おそらくAβモノマーの生成が強化されるため、早発性ADの原因であると考えられています。正常時には、α-セクレターゼ分断の経路が優先しsAPPαとAICDが産生されます。健康なニューロンの発達や維持、機能に重要な役割を果たすものです。しかしβ-セクレターゼの分断が優先すると、有益なsAPPαの量が減弱し、プリオン様のAβモノマーの産生が増加します。これは細胞内で蓄積するか、細胞表面に輸送され細胞外に放出されます。これらのモノマーは自己凝集してオリゴマーから成り立つ繊維となり、これが蓄積して細胞外Aβ斑が形成されます。この斑は家族性ADと自然発生ADの両方の特徴であり、神経原線維経路をトリガーし、神経変性と認知機能の低下と関連付けられています。

参考文献：

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