Wnt/β-Cateninシグナル伝達

Wnt/β-カテニン経路はよく保存された経路で、幹細胞の多能性と発生過程における細胞運命の決定を制御します。この発生カスケードは、様々な細胞や組織において、レチノイン酸、FGF、TGF-β、BMPなどの他の経路に由来するシグナルを統合します。Wntリガンドは分泌性の糖タンパク質で、Frizzled受容体に結合することで、LRP5/6とともに細胞表面に巨大な複合体を形成します。FrizzledはZNRF3とRNF43によってユビキチン化されますが、そのユビキチン化活性はLGR5/6に結合したR-spondinによって阻害されます。これにより、R-spondinはWntリガンドに対する細胞の感受性を増大させます。Wnt受容体複合体が活性化すると、制御因子であるAPC/Axin/GSK-3β複合体から多機能性キナーゼGSK-3βが離脱します。Wntシグナルの非存在下 (オフ状態) では、複合的なE-cadherinの細胞間接着アダプタータンパク質であり、かつ転写共制御因子であるβ-cateninは、CK1およびAPC/Axin/GSK-3β複合体の協調によるリン酸化の標的となり、次いでβ-TrCP/Skp経路を介してユビキチン化され、最終的にプロテアソームで分解されます。Wntリガンド存在下 (オン状態) では、共受容体であるLRP5/6が、Wntが結合したFrizzled複合体に運ばれます。これによってDishevelled (Dvl) は連続的に、リン酸化、ポリユビキチン化、そして重合が起こって活性化されます。この時、これに関連してGSK-3βがAPC/Axinから離脱します。この離脱のメカニズムはまだ解明されていませんが、基質の捕捉やエンドソームの分離が関与していると考えられています。安定化したβ-cateninは、Rac1およびその他の因子を介して核に移行し、そこでLEF/TCF転写因子と結合して、Wnt標的遺伝子に対する補助抑制因子を解離させ、共役因子をリクルートします。加えて、β-cateninは様々な転写因子と協調して特異的な標的を制御します。ここで重要なのは、各種研究でヒトがん細胞のβ-cateninで点変異が発見されており、これによってGSK-3βのリン酸化が阻害され、その異常な蓄積が誘導されていることが明らかになっていることです。E-cadherin、APC、R-spondin、およびAxinの変異もまた、腫瘍検体で報告されており、がん細胞におけるこの経路の制御不全が明確に示されています。Wntシグナル伝達はまた、TAZやSnail1など、がんに関与する他の転写制御因子の核内蓄積を促進することも明らかにされています。さらに、GSK-3βは、グリコーゲン代謝および他のシグナル伝達経路にも関与するため、その阻害は糖尿病や神経変性疾患の治療研究とも関連性があります。

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この図の作成にご貢献下さった、ミシガン大学 (ミシガン州、アンアーバー) のKenneth Cadigan教授に感謝いたします。

作成日：2003年1月

改訂日：2016年9月