Jak/Stat：IL-6受容体シグナル伝達

JakとStatは多くのサイトカイン受容体システムの重要な構成因子で、細胞の成長、生存、分化および病原体への耐性を調節しています。一例として、IL-6 (またはgp130) 受容体ファミリーについて明らかにされています。この受容体はB細胞の分化、形質細胞の発生、ならびに急性期反応を同時に制御します。サイトカイン結合は受容体の二量体化を誘導し、結合しているJakを活性化して自己リン酸化させ、その受容体をリン酸化します。受容体およびJakのリン酸化部位は、SH2ドメインを有するStat3などのStatタンパク質や、SH2ドメインを有し受容体からMAPキナーゼやPI3/Aktなどの経路へシグナルを伝えるアダプタータンパク質の、ドッキングサイトとして機能します。

リン酸化したStatは二量体化して核内に移行し、標的遺伝子の転写制御を行います。サイトカインシグナル伝達の抑制因子 (SOCS） ファミリーは、ホモログまたはヘテロログのフィードバックを介して受容体のシグナル伝達を阻害します。JakやStatは、Jak/Stat Utilization Tableに示すように、他のクラスの受容体を介してシグナル伝達に関与します。複数の固形腫瘍を用いた研究から、Stat3とStat5がJak以外のチロシンキナーゼによって恒常的に活性化されていることが見出されています。

Jak/Stat経路は、エリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFなどのサイトカインの働きを媒介します。これらはそれぞれ貧血、血小板減少症、好中球減少症の治療薬となるタンパク質です。このパスウェイはまた、抗ウイルス剤や抗増殖剤として使用されるインターフェロンによるシグナル伝達も仲介します。サイトカインシグナル伝達の制御不全は、がんにつながることが明らかにされています。IL-6シグナル伝達の異常は、自己免疫疾患の病態、炎症、および前立腺がんや多発性骨髄腫などのがんに関与しています。Jak阻害薬は、現在多発性骨髄腫モデルを用いた試験段階にあります。Stat3はがん遺伝子として作用し、多くの腫瘍細胞中で恒常的に活性化しています。一部のがん細胞中では、サイトカインシグナル伝達とEGFRファミリーのクロストークが認められています。EGFRの過剰発現が見られる膠芽腫細胞においては、EGFRに結合したJak2のFERMドメインを介して、EGFRキナーゼ阻害薬への抵抗性が誘導されます[Sci.Signal. (2013) 6 a55]。

Jakの活性化型変異は、ヒト血液悪性腫瘍でよくみられます。研究によって、Jak2の偽キナーゼドメインに特有の体細胞性変異 (V617F) は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症ならびに特発性骨髄線維症に共通して起こることが明らかにされています。この変異によって、Jak2は病的に活性化し、赤血球、巨核球、顆粒球の増殖および分化を制御しているエリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFの受容体に結合します。また、研究によって、成人T細胞急性リンパ性白血病でJak1における機能獲得型体細胞変異が確認されています。小児急性リンパ性白血病 (ALL) においては、Jak1、Jak2、およびJak3における体細胞性の活性化変異も確認されています。さらに、ダウン症児や小児のB細胞急性リンパ性白血病 (B-ALL) では、偽キナーゼドメインR683 (R683GまたはDIREED) 付近で、Jak2の変異が認められています。

参考文献：

• Beekman R, Touw IP (2010) G-CSF and its receptor in myeloid malignancy. Blood 115(25), 5131–6.
• Neurath MF, Finotto S (2011) IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and inflammation-associated cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 22(2), 83–9.
• Sansone P, Bromberg J (2012) Targeting the interleukin-6/Jak/stat pathway in human malignancies. J. Clin. Oncol. 30(9), 1005–14.
• Vainchenker W, Constantinescu SN (2013) JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene 32(21), 2601–13.
• Yu H, Pardoll D, Jove R (2009) STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat. Rev. Cancer 9(11), 798–809.

この図の作成にご貢献下さった、ルードリッヒがん研究所 (ベルギー、ブリュッセル) のStefan Constantinescu教授に感謝いたします。

作成日：2002年11月

改訂日：2012年11月