Histone H2A、H2B、H4のエピジェネティックライターとイレイサー
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5つのヒストンファミリー (H1からH5) は、コアヒストン (H2A、H2B、H3、H4) ならびにリンカーヒストン (H1、H5) の大まかな2つのグループに分類されます。ヒストンは、アセチル化、メチル化 (リジン残基、アルギニン残基)、シトルリン化、リン酸化、およびユビキチン化を含む多数の翻訳後修飾 (PTM) を受けます。これらの修飾は、ヌクレオソームの構造と安定性、ならびにクロマチン結合タンパク質のリクルートを制御します。ここでは、H2A、H2B、およびH4ヒストンタンパク質とそのPTMに注目してみましょう。ライター、リーダー、およびイレイサーと呼ばれる様々な酵素は、ヒストンと相互作用してクロマチン構造および転写活性を変化させます。ライターはPTMを付加する酵素で、イレイサーはPTMを取り除く酵素です。リーダータンパク質はPTMと結合し、クロマチン構造および遺伝子発現の変化を制御します。このパスウェイでは、Histone H2A、Histone H2B、Histone H4のライターとイレイサー、ならびにそれらが修飾するアミノ酸残基について議論します。
- Histone acetyltransferase (HAT) は、Histone H2AのLys5、H2BのLys5、Lys12、Lys15、Lys20、およびH4のLys5、Lys8、Lys12、Lys16を含むリジン残基をアセチル化するライターです。逆に、これらの残基は、Histone deacetylase (HDAC) として知られるイレイサーによって脱アセチル化されます。リジン残基のアセチル化によりヒストンの正電荷は中和され、DNA結合タンパク質がDNAにアクセスしやすくなり、その結果遺伝子発現が活性化されます。さらに、アセチル化によりブロモドメインおよびYEATsドメインを含むリーダータンパク質の結合部位が生成されます。
Histone lysine methyltransferase (KMT) は、リジン残基にメチル基を付加するライターであり、Histone lysine demethylase (KDM) として知られるイレイサーにより取り除かれます。例えば、ヒストンH4のLys20は、モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化され、各メチル化状態は異なる機能を有します。アセチル化とは異なり、メチル化はヒストンの電荷に影響を与えません。代わりに、転写に重要なクロマチン結合タンパク質からの認識や相互作用を制御します。さらに、H2AのArg3、H2BのArg11、およびH4のArg3を含むアルギニン残基は、Protein arginine methyltransferase (PRMT) として知られるライタータンパク質によってモノメチル化またはジメチル化 (対称性および非対称性) され、遺伝子が活性化または抑制されます。メチル化アルギニン残基は、Protein-arginine deaminase (PADI) タンパク質によってシトルリンに変換されます。リジンおよびアルギニン残基のメチル化により、クロモドメイン、MBTドメイン、Tudorドメイン、WD40ドメイン、およびPHDフィンガーなどのリーダータンパク質の結合部位が生成されます。
様々なキナーゼおよびホスファターゼが、ヒストンタンパク質のセリン、スレオニン、チロシン残基をリン酸化および脱リン酸化します。リン酸化された残基はヒストンテールのN末端に集中し、アセチル化のようにヒストンの正電荷を減少させる傾向があります。さらに、リン酸化された残基は、14-3-3ドメインをもつリーダータンパク質に対する結合部位を生成したり、あるいは他のリーダータンパク質のための結合部位をマスクしたりします。さらに、リン酸化されたヒストン残基は、有糸分裂および減数分裂中の染色体凝縮と密接に関連しています。
最後のヒストンのユビキチン化は、小さな76のアミノ酸からなるユビキチン分子がE1活性化酵素、E2結合酵素、およびE3リガーゼ酵素として知られる3つの特殊な酵素によってリジン残基に結合することで起こります。ユビキチン化標識は、転写を活性化または抑制します。例えば、有名なユビキチン化部位が2つあり、それはH2AのLys119とH2BのLys120です。ポリコームリプレッサー複合体PRC1によりH2AのLys119残基がモノユビキチン化されると遺伝子サイレンシングが誘導されますが、RN120/40複合体によりH2Bがユビキチン化されると転写が活性化されます。
参考文献：
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このパスウェイをレビューして下さった、ハーバード大学医学大学院、マサチューセッツ総合病院のJohnathan Whetstine博士に感謝いたします。
作成日：2018年3月