パーキンソン病におけるドーパミンシグナル伝達
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パーキンソン病は、2番目に多く発生している神経変性疾患です。臨床的には、この疾患は中脳黒質におけるドーパミン作動性神経の脱落による運動緩徐、安静時振戦、および硬直を特徴とします。正常時には、シナプス前神経細胞から神経伝達物質ドーパミンが放出され、シナプス後神経細胞において、D1型およびD2型ドーパミン受容体がシグナルを受容します。D1型受容体は、Gタンパク質を介したシグナル伝達でアデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMPを生成してPKAを活性化します。D2型受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することによってこのシグナル伝達を遮断します。パーキンソン病の原因には、遺伝子の変異 (家族性)、環境および神経毒への曝露 (孤発性) があります。Parkin、DJ-1、PINK1の劣性遺伝性機能喪失型変異によって、ミトコンドリアの機能不全、活性酸素種 (ROS) の蓄積が生じますが、α-synucleinおよびLRRK2の優性遺伝性ミスセンス変異は、タンパク質の分解経路に影響を及ぼし、レヴィー小体へのタンパク質の凝集と蓄積を来します。ドーパミン作動神経におけるミトコンドリアの機能不全とタンパク質の凝集は、早発性の神経変性の要因となっている可能性があります。α-synuclein、Parkin、DJ-1、PINK1、LRRK2の変異において、上記以外で共通する特徴に、ドーパミン放出およびドーパミン作動性神経伝達の障害があります。これはドーパミン作動性神経細胞の死に先立つ病原性の前駆体であることも考えられます。環境および神経毒への曝露によっても、ミトコンドリアの機能障害やROSの放出が起こり、アポトーシスやタンパク質分解経路の異常など、多数の細胞応答が引き起こされます。また、この疾患には、炎症性サイトカインの放出や細胞ストレスの原因となるミクログリアの活性による炎症性要素もあります。このミクログリアの活性化は、JNK経路を介して、またREDD1を介したAktシグナル伝達経路の遮断によって、アポトーシスを引き起こします。
参考文献：
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ハーバード大学医学大学院 (マサチューセッツ州、ボストン) のJie Shen教授に、この図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。
作成日：2009年11月
改訂日：2012年9月