GPCR、カルシウム、cAMP

プロテインキナーゼC (PKC) ファミリーメンバーは、分泌や遺伝子発現、細胞増殖、炎症応答など、きわめて多くの細胞応答を制御します。このタンパク質は、C末端のキナーゼドメインとN末端の制御領域がヒンジ領域で結合した基本構造を持ちます。PKC酵素は、自己抑制的な擬似基質ドメインを含み、これが触媒ドメイン配列に結合してキナーゼ活性を阻害します。セカンドメッセンジャーである活性化因子が結合すると、PKC酵素が細胞膜へ移行し、そこで生じるアロステリック変化により触媒配列から擬似基質が放出されます。PKC制御領域内における差異によって、様々なセカンドメッセンジャーの結合が可能であり、この差に基づいてPKCファミリーは3つに大別されます。従来型 (conventional) PKC酵素 (cPKC：アイソフォームPKCα、PKCβ、PKCγ) には、機能性のC1およびC2の調節ドメインが含まれています。cPKCの酵素活性には、C1ドメインへのDiacylglycerol (DAG) とリン脂質の結合、およびC2ドメインへのCa2+の結合が必要です。新規 (novel) PKC酵素 (nPKC：アイソフォームPKCδ、PKCε、PKCη、PKCθ) もまた、その活性化にDAGの結合を必要としますが、Ca2+センサーとしては機能しない新規C2ドメインを有しています。遠縁のプロテインキナーゼD (PKD) タンパク質は、新規PKCがDAGには反応するもののCa2+刺激には反応しないため、新規PKCと同じグループとして扱われることが多々あります。非定型 (atypical) PKC酵素 (aPKC：アイソフォームPKCζ、PKCι/λ) には、機能を持たないC1ドメインを持ちますが、C2ドメインはありません。すなわち、aPKCの活性化はセカンドメッセンジャーを必要としません。

PKC酵素の活性化には、一連のリン酸化イベントと、さらなるタンパク質との会合、アロステリック変化が必要です。すべてのアイソフォームは、触媒ドメインの活性ループおよびターンモチーフ内の保存されたサイトのリン酸化を必要とします。ただし、従来型と新規のPKC酵素は、触媒領域の疎水性モチーフ内のサイトがさらにリン酸化される必要があります。翻訳されたばかりの新生PKCは、細胞膜に局在し、そこでHsp90およびCdc37と結合します。これらのコシャペロンのキナーゼドメインへの結合は、PDK1による活性ループ部位のリン酸化より先に起こります。セカンドメッセンジャーは、細胞質内酵素を細胞膜にリクルートすることによってPKCを活性化し、これによりアロステリック変化により擬似基質ドメインが触媒ドメイン配列から放出されます。

さらなるリン酸化イベントが、タンパク質間相互作用、安定性、および局在をコントロールすることにより、PKC活性を制御しています。例えば、PKCδの刺激特異的なリン酸化は、PKCδの分解、切断、活性化を引き起こします。PKCδは、DNA損傷および酸化的ストレスに応答して、p53経路の活性化や、Akt、Cdk1、Cyclin D1といった生存促進性タンパク質の阻害を介してアポトーシスを促進します。TNF経路を介したシグナル伝達では、PKCδがAkt、NF-κBやMEK経路を活性化するため、生存促進性の細胞応答が促進されます。

参考文献：

1. Newton AC (2010) Protein kinase C: poised to signal. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298(3), E395–402.
2. Newton PM, Messing RO (2010) The substrates and binding partners of protein kinase Cepsilon. Biochem. J. 427(2), 189–96.
3. Freeley M, Kelleher D, Long A (2011) Regulation of Protein Kinase C function by phosphorylation on conserved and non-conserved sites. Cell. Signal. 23(5), 753–62.
4. Basu A, Pal D (2010) Two faces of protein kinase Cδ: the contrasting roles of PKCδ in cell survival and cell death. ScientificWorldJournal 10, 2272–84.
5. Rozengurt E (2011) Protein kinase D signaling: multiple biological functions in health and disease. Physiology (Bethesda) 26(1), 23–33.