BRCTタンパク質ドメイン
XRCC1のC末端BRCTドメイン
ドメイン結合および機能
BRCT (BRCA1 C-Terminal) ドメインは、BRCA1遺伝子のC末端の配列解析によって同定されました。この領域は、がんで変化 (トランケーションまたは欠失) がみられる反復配列のペアを含んでおり、この領域がBRCA1のがん抑制機能にとって極めて重要であることが示唆されています。既知のBRCTタンパク質の大部分は複数のBRCTリピートをもちますが、単一のBRCT配列をもつタンパク質 (XRCC1やDNA ligase III) もあります。BRCTを含むタンパク質は、DNA修復、DNA損傷応答、細胞周期の制御の過程で、タンパク質-タンパク質間相互作用を調節します。多くの場合、直列に並んだBRCT反復配列が、重要なリン酸化セリンのC末端残基にコードされるリガンド特異性を有するリン酸化ペプチド結合ドメインを構成します。リン酸化ペプチドの結合は、N末端とC末端反復配列の両方が関与する溝の中で起こり、リン酸化セリンを含むペプチドに対する特異性を示します。
構造
BRCTドメインは、約90-100のアミノ酸を含む反復配列から構成されています。それぞれのBRCT反復配列は、特徴的な折りたたみ構造を持ち、中心部に平行する4本のβ‐シートと、それに沿ってβ‐シートの1つの面に向き合って詰め込まれた1対のα‐ヘリックス、およびこのβ‐シートの反対側の面に向かって詰められた1本のα‐ヘリックスから成っています。数々の鍵となる疎水性残基がBRCTの折りたたみ構造を維持しているため、α1、α3、中央のβシートの配置はすべての反復配列で保存されています。BRCT1における2つのBRCT反復配列は、頭部と尾部が合わさる形で相互作用します。この配置において、1つのBRCTドメインのC末端側半分はフェニルアラニン (Phe) に対する疎水ポケットを生じますが、この同じドメインのN末端側の半分はリン酸化セリン (pSer) に対するポケットを形成します。
構造の参考文献
- Shiozaki, E. N. et al. (2004) Mol. Cell. 14, 405–412.
- Clapperton, J.A. et al. (2004) Nature Struct. Biol. 11(6), 512–518.
- Williams, R. S. et al. (2004) Nature Struct. Biol. 11(6), 519–525.
ドメインタンパク質の例
結合の例
BRCTドメインタンパク質 | 結合パートナー | リン酸化ペプチドリガンド |
BRCA1 | BACH1, p53, CtIP, HDACs, CBP | pSer-X-X-Phe |
XRCC1 | LigIIIα |
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XRCC4 | DNA Ligase IV |
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TOPBP1 | E2F1 |
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53BP1 | p53 |
|
RAD9 | RAD4 | pSer-[YILQP]-I-I |
BARD |
| pSer-[DE]-[DE]-E |
MDC1/NFBD1 | H2AX | pSer-Φ-[EVDI]-Ω |